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本文刊于：岭南心血管病杂志，,22(06):--
作者：谷永江
摘要
目的
评价急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者急诊经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗围术期口服氯吡格雷和替格瑞洛对冠状动脉微血管功能的影响。
方法
选择年2月至年6月在医院进行急诊PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者54例，按随机数字表法分为替格瑞洛组28例和氯吡格雷组26例，分别于PCI治疗前口服替格瑞洛片mg或硫酸氢氯吡格雷片mg，PCI治疗后口服替格瑞洛片90mg，每天3次或硫酸氢氯吡格雷片75mg/d，并于PCI治疗前后进行血管造影检查，以心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）血流分级、校正TIMI帧计数（correctedTIMIframecount，cTFC）和心肌blush分级（myocardialblushgrade，MBG）评价冠状动脉微血管功能。
结果
两组分别有28例和25例患者完成研究。两组PCI治疗前cTFC组间比较，差异无统计学意义（P0.05）。PCI治疗后两组TIMI血流分级、MBG和cTFC组间比较，差异均无统计学意义（P0.05）。以合并血栓抽吸术为标准将患者进行亚组比较，结果表明血栓抽吸并不影响cTFC（P0.05）；两组ST段缓解率分别为84.85%±23.16%和70.93%±33.68%，组间比较差异无统计学意义（P0.05）。
结论
STEMI患者PCI治疗围术期口服负荷剂量替格瑞洛，冠状动脉微血管功能不优于氯吡格雷，但确切的病理生理学机制需要更多的研究证实。
经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗中产生的微小血栓会导致冠状血管末梢栓塞，影响微血管血流和疾病预后，临床通常采用抗血小板制剂抑制血小板聚集、预防支架血栓和增加冠状动脉血流[1]。氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前最常用的抗血小板方案，而氯吡格雷需要经过肝脏代谢酶激活，而且药物抵抗率达30%，治疗效果受到一定限制[2]。替格瑞洛是一种可逆性P2Y12拮抗剂，无须经肝脏代谢激活，而且能够增加细胞外腺苷酸的活性，在急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）患者急诊PCI治疗的应用具有独特优势。Wallentin[3]发现替格瑞洛改善临床症状的能力明显优于氯吡格雷，国内也有大量研究对比替格瑞洛和氯吡格雷在ACS的治疗效果，结果表明替格瑞洛能更有效地降低PCI围术期心血管比病死率，且不增加主要出血风险[4]。然而，既往研究主要以血小板聚集率、临床结局为终点指标，关于替格瑞洛对PCI治疗前后微血管的功能影响目前尚不明确。为进一步评价替格瑞洛对ACS急诊PCI治疗后心肌微循环的影响，本研究纳入部分ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者进行对比分析，为临床决策提高更充分依据。
1资料和方法
1.1一般资料
选择年2月至年6月在医院心内科接受急诊PCI治疗的患者。入选标准：（1）年龄40～75周岁，性别不限；（2）结合临床症状、心电图、实验室检查确诊STEMI，病程12h；（3）无PCI治疗禁忌证，愿意采取急诊PCI治疗；（4）了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）多支病变需要立刻进行血管重建；（2）目标血管管径2mm；（3）合并心源性休克、活动性出血；（4）发病后已经接受溶栓治疗；（5）发病前1周曾服用抗凝剂、P2Y12拮抗剂；（7）合并肝、肾功能异常或神经、造血等系统原发性疾病。符合入组标准的患者54例，按随机数字表法分为替格瑞洛组28例和氯吡格雷组26例。
1.2治疗方法
所有患者入院时即予阿司匹林肠溶片mg口服，两组分别给予替格瑞洛片mg（90mg/片，H，瑞典AstraZenecaAB生产）和硫酸氢氯吡格雷片mg（75mg/片，国药准字J，法国SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC生产）口服。血管造影采用标准操作方式，肝素抗凝使活化凝血时间s，PCI治疗中由术者决定是否进行血栓抽吸。PCI治疗后两组继续口服替格瑞洛片90mg，每天3次或硫酸氢氯吡格雷片75mg/d，同时所有患者予阿司匹林肠溶片mg/d口服[5]。
1.3评价方法
负荷时间定义为首次服药到支架撑开时间，影像学检查采用DLX数字减影血管造影（美国GE公司生产），PCI治疗后由高年资影像科医师进行血管造影阅读，计算心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）血流分级、校正TIMI帧计数（correctedTIMIframecount，cTFC）和心肌blush分级（myocardialblushgrade，MBG）。（1）TIMI血流分级是心肌梗死溶栓治疗后冠状动脉再灌注的评价标准（分为0、1、2、3级），0和1级表示冠状动脉未再通，2和3级表示冠状动脉再通；（2）MBG是指在冠状动脉造影时，造影剂充填冠状动脉供血区域使心肌显影呈色（表现为一定的造影剂密度），通过观察心肌呈色的程度对冠状动脉微循环和心肌灌注进行定性评价，分为G0～3级：G0～1级为心肌无灌注，2级为部分心肌再灌注，3级为心肌完全再灌注；（3）cTFC是记录第一帧和最末帧之间的帧数，参考Gibson的方法以每秒30帧的造影速度，因左前降支较长，将前降支的帧数除以进行校正。测定时左前降支和左回旋支采用右前斜位加足位，右冠状动脉采用左前斜位加大的头位；（4）ST段缓解率：采用12导联心电图在入组时和PCI治疗后90min进行检测，ST段抬高的测量起点为J点后20ms，并以TP段作为等电位基线。前壁梗死测量V1~6、Ⅰ和aVL导联，非前壁梗死测量Ⅱ、Ⅲ、aVF、V5和V6导联，ST段缓解率为PCI治疗后90min/基线值[6]。
1.4统计学分析
以SPSS19.0统计学软件进行数据分析。计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以（均数±标准差)描述，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的数据以M（P25~P75）表示，组间比较采用MannWhitheyU检验。计数资料以百分数描述，组间比较采用χ2检验。均以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较
所有患者均顺利完成PCI治疗，未出现心源性休克、冠状动脉穿孔、心包填塞、心律失常、死亡等严重不良事件，氯吡格雷组有1例患者术中改冠状动脉旁路移植术（CBAG），两组分别有28例和25例患者数据纳入分析。替格瑞洛组年龄小于氯吡格雷组（P0.05），而两组左室射血分数（LVEF）及性别、既往史、基利普（killip）分级、责任血管、血栓抽吸患者比例等比较，差异无统计学意义（P0.05），见表1和表2。
2.2两组治疗前、后两组微血管血流变化比较
替格瑞洛组和氯吡格雷组PCI治疗前cTFC比较，差异无统计学意义[（80.23±29.15）帧vs（94.71±18.53）帧，P0.05]。两组PCI治疗后TIMI血流分级、MBG和cTFC[（24.78±9.29）帧vs.（27.01±12.38）帧，P0.05]比较，差异亦无统计学意义（P0.05），见表3。以合并血栓抽吸术为标准将患者进行亚组比较，结果表明血栓抽吸并不影响cTFC（P0.05），见表4。两组治疗后ST段缓解率比较，差异无统计学意义（84.85%±23.16%vs.70.93%±33.68%，t=2.，P=0.）。
3讨论
与氯吡格雷相比较，替格瑞洛起效时间快、不受代谢酶活性影响、与P2Y12受体可逆结合，而且停药后血小板功能恢复时间短，奠定其在ACS患者双联抗血小板治疗新策略中的地位[7]。欧洲著名PLATO研究分析例接受急诊PCI治疗的STEMI患者，发现替格瑞洛能明显减少血管性死亡和支架栓塞概率，同时出血事件无增加[8]。国内许骥等[9]纳入例急诊PCI治疗患者（均为STEMI），认为替格瑞洛无复流和心血管事件发生率均低于氯吡格雷，而出血、恶性心律失常发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。Gurbel[10]认为主要原因是替格瑞洛具有更快、更高效的血小板抑制作用，在稳定型心绞痛患者中接受负荷剂量的替格瑞洛2h即可达到氯吡格雷7.8h的最大血小板抑制率，在病情稳定期替格瑞洛血小板抑制率同样高于氯吡格雷（分别为93%和58%）。
本研究中两组PCI治疗后再灌注血管造影参数接近，ST段抬高缓解率无显著变化，表明两组微血管灌注无明显差异，结果与PLATO相似，该研究结果表明替格瑞洛组TIMI血流分级、cTFC等指标不优于氯吡格雷组，而且两组负荷时间接近（分别为40min和35min）。值得一提的是，本研究中无一例患者在PCI治疗前、治疗中接受噻氯匹啶或其他IIb/IIIa受体拮抗剂，因此，无混杂因素干扰微血管血流的评价。
负荷时间是抗血小板制剂对微血管功能影响最主要的因素之一，美国ONSET/OFFSET试验证明快速、高效的血小板抑制剂能有效控制稳定型心绞痛患者的症状，但在ACS等急性发作的病理状态下药物的药效动力学会有所变化[10]。Parodi等[11]最新研究发现，50例STEMI患者在首次PCI治疗前分别接受替格瑞洛和普拉格雷治疗，结果表明两组残余血小板活性无明显差异，服药2h后只有半数患者达到有效的血小板抑制水平（其中替格瑞洛组占60%），达到血小板反应单位（PRU）需要（5±4）h。本研究阴性结果也可能与PCI治疗导致的机械创伤和栓塞有关，PCI治疗产生的动脉粥样硬化碎片可引起远端栓塞，激活凝血和炎症旁路[12]。薄膜覆盖支架在ACS的临床应用证明了上述观点，与传统的支架相比，薄膜支架可通过减少动脉粥样硬化碎片而预防远端栓塞，治疗作用不依赖于血小板抑制剂，而采用远端保护装置和血栓抽吸术则会带来比较明显的负面效果[13]。
虽然替格瑞洛未能改善心肌微循环血管造影术参数，但依然能在ACS治疗中产生其他非血小板相关性效果。替格瑞洛能增加血清腺苷酸浓度和加强腺苷酸的扩血管作用，Wittfeldt[14]对40例健康志愿者进行研究发现，替格瑞洛增加腺苷酸扩张冠状动脉血流速度的作用明显高于安慰剂。Bonello[15]纳入60例ACS患者评价服用氯吡格雷和替格瑞洛后血清腺苷酸浓度，结果表明替格瑞洛组血清腺苷酸浓度明显高于对照组，其认为与替格瑞洛抑制红细胞摄取腺苷酸有关。
本研究不足之处也是不容忽视：（1）单中心研究，样本量较小；（2）血小板活性未同步评价，无法判断两组的疗效是否与血小板聚集率相关；（3）两组年龄有一定差异，而年龄是STEMI预后的重要影响因素，可能会对研究结果差异偏倚，但目前尚未有研究证实cTFC与年龄相关；（4）样本不包含非STEMI和不稳定型心绞痛患者，结果代表性较窄。
综上所述，STEMI患者PCI治疗围术期口服负荷剂量替格瑞洛，冠状动脉微血管功能改善不优于氯吡格雷，但确切的病理生理学机制需要更多的研究证实。
参考文献（略）
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